Aguero khởi nghiệp tại Independiente và nhanh chóng lọt vào mắt xanh của các tuyển trạch viên châu Âu. Mùa Hè năm 2006, Atletico Madrid đã chiến thắng trong cuộc đua giành tiền đạo trẻ tài năng này. 

Trong 5 mùa giải khoác áo Rojiblanco, El Kun đã ghi tới 102 bàn thắng sau 234 lần ra sân. Cùng với đội bóng thành Madrid, anh đã giành chức vô địch Europa League 2009/10, Siêu cúp châu Âu 2010 và Á quân Cúp Nhà vua 2009/10.

Dù những thành tích này không quá nổi bật nhưng Aguero vẫn luôn là một trong những cầu thủ được yêu mến nhất tại Atletico Madrid. Tuy vậy, đây chỉ là bước đệm để anh đến với đội bóng chân ái của cuộc đời mình.

Mùa Hè năm 2011, đại gia đang lên là Man City đã chi ra 35 triệu bảng để chiêu mộ tiền đạo người Argentina. Anh là một trong những trụ cột làm nên bộ khung chiến thắng của nửa xanh thành Manchester.

Sau 10 năm cống hiến, Aguero đã trở thành chân sút vĩ đại nhất lịch sử Man City (260 bàn sau 390 trận). Trong 10 mùa giải ở Man City, El Kun đã 8 lần trở thành Vua phá lưới của đội bóng. Anh cũng là cầu thủ nước ngoài ghi nhiều bàn thắng nhất lịch sử Ngoại hạng Anh (184 bàn/275 trận). 

Cùng với đội bóng chủ sân Etihad, Aguero đã giành tổng cộng 15 danh hiệu lớn nhỏ, tiêu biểu như 5 chức vô địch Ngoại hạng Anh, 6 League Cup, 3 siêu cúp Anh.

Dấu ấn đáng nhớ nhất của anh chính là bàn thắng ở phút 94 mang về chức vô địch Premier League đầu tiên cho Man City. Cú tung chân sút cháy lưới QPR của anh đã được ghi nhận là một trong những khoảnh khắc vĩ đại nhất lịch sử của Man xanh.

Nhưng thời gian không buông tha ai cả. Aguero rồi cũng già và chậm đi. Tuổi già và những chấn thương đã khiến anh không còn đóng góp được nhiều cho Man City ở những năm cuối tại đội bóng.

Sau cùng, Aguero chia tay Man xanh khi đôi bên đồng ý không gia hạn hợp đồng. Tiền đạo người Argentina chính là nhân tố cuối cùng của bộ khung thành công trong thập niên 2010 của Man City. Trước đó, Vincent Kompany hay David Silva cũng đã chia tay đội.

Nhưng không giống như 2 người đồng đội thân thiết chuyển đến những đội bóng nhỏ, Aguero quyết định đầu quân cho Barcelona theo tiếng gọi của người bạn thân Lionel Messi. El Kun tưởng như có thể giành thêm những vinh quang cuối sự nghiệp cùng cậu bạn đồng hương.

Nhưng cuộc đời tréo ngoe. Khi Aguero vừa cập bến Blaugrana thì Messi lại ra đi. La Pulga không đạt được thỏa thuận hợp đồng mới và chia tay Barca trong nước mắt. Anh đến với PSG đầy danh vọng và tiền bạc, để lại người bạn thân bơ vơ và ngỡ ngàng.

Nhưng ngay cả khi Messi đã ra đi, Barca vẫn là một đội bóng không hề tệ. Với đẳng cấp của mình, Aguero có thể trở thành thủ lĩnh trên hàng công dẫn dắt các tài năng trẻ từ lò La Masia giành được những thành công.

Tuy vậy, một lần nữa số phận lại trêu ngươi Aguero. Ở trận đấu với Alaves hôm 31/10, tiền đạo người Argentina đã phải rời sân giữa chừng sau khi cảm thấy đau tức ngực và khó thở. Sau những cuộc kiểm tra y tế, Aguero được chẩn đoán mắc chứng rối loạn nhịp tim và nếu cố gắng ra sân, tính mạng của anh có thể bị đe dọa.

Sau cùng, Aguero đã phải đưa ra thông báo giải nghệ vào lúc 18h00 ngày 15/12 theo giờ Việt Nam. Những giọt nước mắt đã lăn trên má của tiền đạo người Argentina. Và nhiều NHM cũng cảm thấy tiếc nuối cho đoạn kết buồn của một trong những tiền đạo xuất sắc nhất lịch sử bóng đá.